Железодефицитная анемия

Дефицит железа представляет собой наиболее частую причину анемии и чаще всего связан с хронической кровопотерей. Мальабсорбция, развивающаяся на фоне операций на ЖКТ, воспалительных заболеваний кишечника и целиакии, вызывает железодефицит намного реже. Симптомы железодефицитной анемии являются очень неспецифичными, и изменения лабораторных показателей является главным маркером развивающегося заболевания.

Метаболизм железа в организме

Железо представляет собой один из важнейших микроэлементов организма человека в связи с его участием в широком спектре метаболических процессов, включая транспорт кислорода, синтез молекул ДНК и транспорт электронов через мембрану клетки. Гомеостаз железа в организме поддерживается путем тщательного регулирования адсорбции железа в проксимальном отделе тонкого кишечника для компенсации его потерь в ходе метаболических процессов. Длительное нарушение баланса железа в организме ведет к развитию либо гемосидероза (повышение концентрации железы), либо железодефицитной анемии.

Железодефицитную анемию может вызывать как снижение адсорбции железа в кишечнике, так и повышенная скорость потери микроэлемента. Снижение адсорбции чаще возникает в связи с уменьшением количества потребляемого усваиваемого железа. Кровопотеря (геморрагия) является наиболее частой причиной повышенной потери железа организмом, однако гемоглобинурия с интраваскулярным гемолизом также может быть причиной железодефицитной анемии. Мальабсорбция железа представляет собой относительно редкую причину анемии, связанную с тяжелым поражением тонкого кишечника (целиакия, воспалительные заболевания кишечника, региональный энтерит) или с постоперационными осложнениями операций на ЖКТ.

Для захвата железа в проксимальном отделе кишечника существует 3 различных механизма. Первый механизм предназначен для железа, входящего в состав гема, второй – для трехвалентного железа, третий – для двухвалентного. В Российской Федерации и Европе треть всего потребляемого организмом железа приходится на железо в составе гема, однако остальные две трети попадают в организм через потребляемый гемоглобин. Железо в составе гема находится в нехелатированном состоянии и преципитируется множеством других соединений (фосфатами, таннатами, оксалатами), содержащихся в продуктах питания, что нарушает его всасывание в кишечнике. Растворимость и доступность гема для всасывания поддерживается продуктами деградации глобина, который разрушается ферментами поджелудочной железы. Гемовое и негемовое железо всасывается энтероцитами неконкурентно.

Гем попадает в клетку в виде интактного металлопорфирина, вероятнее всего везикулярным механизмом транспорта. Гем разрушается внутри энтероцита гемовой оксигеназой с последующим выделением железа. Образовавшееся свободное гемовое железо проникает конкурентно с негемовым через базолатеральную стенку энтероцита для связывания с трансферрином в плазме крови.

Трехвалентное железо использует отличный от двухвалентного механизм проникновения в клетку. Это было доказано путем исследования с конкурентным ингибированием, при котором использовались блокирующие антитела против дивалетного транспортера-1 металлов (DMT-1) и против бета3-интегрина, а также в экспериментах с трансфекционными моделями. Данные исследования показали, что трехвалентное железо использует бета3-интегрин и мобилферрин для проникновения в клетку, а двухвалентное железо – белок DMT-1.

Каким путем транспортируется большее количество негемового железа в организм неизвестно. Большая часть негемового железа в рационе человека представлена трехвалентным железом.

Существует также ряд вспомогательных белков, которые также участвуют в адсорбции железа. Стимулятор транспорта железа, гепсидин, увеличивает абсорбцию трехвалентного и двухвалентного железа и играет важную роль в переносе железа из энтероцита в плазму крови. Однако, взаимосвязь и точный механизм действия данных белков до сих пор до конца не ясен.

Концентрация железа внутри энтероцитов находится в прямой зависимости от потребности организма в железе. При специфической окраске эпителия тонкой кишки пациентов с железодефицитом в энтероцитах железо не визуализировалось. Однако у людей с достаточным уровнем железа окраска энтероцитов происходила очень выражено. Изменение концентрации ионов железа внутри энтероцитов может вызывать повышение синтеза рецепторов или сатурацию железо-связывающих белков.

В отличие от железодефицита, при повышенном эритропоэзе (например, при гипоксии) железо быстро адсорбируется без изменения его концентрации в энтероците. Эндотоксины и цитокины изменяют адсорбцию иным механизмом, что, возможно, объясняется балансом активности гепсидина и эритропоэтина.

Большая часть железа, которая доставляет к клеткам организма, связана с трансферрином. Трансферрин использует два механизма проникновения через мембраны: классический путь через рецепторы трансферрина (высокая афинность, низкая эффективность) и независимый от рецептора путь (низкая афинность, высокая эффективность).

В классическом трансферриновом пути комплекс железа с трансферрином попадает в клетки вместе с эндосомой. Последующее закисление эндосомы приводит к высвобождению железа из белкового комплекса и его попадание в цитоплазму клетки. После этого апотрансферрин доставляется из эндосомы в плазму для реутилизации. Точный механизм доставки железа в клетки с помощью независимого от рецептора пути до конца неизвестен. Клетки организма также могут доставлять железо посредством мобилферрина и белка DMT-1. Их функции в отсутствии трансферрина, сатурированного железом, не до конца ясны. Однако их присутствие в данных клетках предполагает, что они могут участвовать во внутриклеточном регулировании гомеостаза железа.

Этиология железодефицитной анемии

Факторы диеты

Мясо является главным источником гемового железа, который менее подвержен ингибирующему эффекту других соединений, находящихся в пище, по сравнению с негемовым железом. Распространенность железодефицитной анемии значительно ниже в регионах, где мясо является главным составляющим диеты, по сравнению с областями, где мясо не является превалирующим в рационе.

Без искусственных добавок железа у вегетарианцев чаще развивается железодефицитная анемия, чем у людей, принимающих в пищу мясные продукты. Национальные программы по увеличению в рационе питания железа активно внедряются во многих странах, где потребление мяса очень низкое и железодефицитная анемия широко распространена. Однако фундаментальная идея заключается в том, что в большинстве случаев после 1 года жизни одного лишь снижения потребления железа с пищей недостаточно для развития железодефицитной анемии, поэтому обязательным является поиск причин хронической кровопотери. Новорожденные и младенцы представляют собой главную группу риска для развития железодефицитной анемии на фоне снижения потребления железа.

Геморрагия

Хроническая потеря крови, независимо от причины, вызывает выраженный недостаток железа, что, в свою очередь, приводит к железодефицитной анемии. Острая потеря крови ведет к постгеморрагической анемии, которая является нормоцитарной, в отличие от железодефицитной. При хронической геморрагии костный мозг гиперстимулируется для повышенной продукции гемоглобина, что вызывает уменьшение концентрации железа в организме. При уменьшении запасов железа происходит нарушение синтеза гемоглобина, и развивается микроцитарная гипохромная анемия.

Максимальное изменение клеточных индексов эритроцитов происходит приблизительно через 120 дней в связи с полной заменой ранее синтезировавшихся нормальных красных кровяных клеток микроцитами. До этого в мазке периферической крови обнаруживается диморфная популяция эритроцитов: нормоцитов, синтезированных до геморрагии, и микроцитов. Данная ситуация отражается увеличением показателя распределения эритроцитов по величине (RDW), изменение которого является наиболее ранним показателем железодефицитной анемии.

Гемоглобинурия

Железодефицитная анемия может развиваться из-за потери железа с мочой. Гемоглобинурию стоит подозревать, если свежеполученная моча имеет красный или красно-бурый цвет, но при микроскопии не обнаруживаются эритроциты. Дифференциальный диагноз гемоглобинурии и миоглобинурии проводится с использованием 80% сульфата аммония, который преципитирует только гемоглобин, но не миоглобин. Гемоглобинурия может возникать как при любой интраваскулярной гемолитической анемии, так и при достаточно редком состоянии, таком как пароксизмальная ночная гемоглобинурия. На ранних этапах развития сердечно-сосудистой хирургии искусственные клапаны сердца являлись одной из основных причин гемолитической анемии и гемоглобинурии, однако в последнее время с развитием технологий производства клапанов данное осложнение встречается все реже.

Мальабсорбция железа

Длительная ахлоргидрия может вызвать железодефицит, так как низкий уровень pH в желудке требуется для отщепления ионов железа, которые хелатируются с помощью муцина и других субстанций (аминокислот, сахаров) для сохранения растворимости и всасываются в щелочных условиях двенадцатиперстной кишки. Также нужно отметить, что большое потребление крахмала также может привести к мальабсорбции железа и железодефицитной анемии.

Операции по хирургическому удалению проксимального отдела тонкого кишечника или хронические заболевания этого отдела кишки (целиакия, воспалительные заболевания кишечника) могут снизить адсорбцию железа. У пациентов, которые перенесли бариатрическую хирургию, постоперативная желудочная гипохлоргидрия нарушает адсорбцию железа. В то же время, у пациентов, перенесших желудочное шунтирование, наблюдается нарушение восстановления железа в двухвалентное состояние, в форме которого ионы могут всасываться в кишечном тракте. Ухудшает ситуацию общее снижение потребления пищи данными пациентами и часто снижение потребления мяса.

Железодефицит рефрактерный к лечению

Железодефицит рефрактерный к лечению представляет собой наследственное заболевание, характеризующееся железодефицитной анемий резистентной к пероральным препаратам железа, но имеющей частичный ответ на парентеральное лечение. Данное состояние развивается в результате мутаций в гене TMPRSS6, которые ведут к гиперпродукции гепсидина. Заболевание характеризуется микроцитарной гипохромной анемией и повышенными значениями сывороточного гепсидина.

Пациенты с железодефицитом рефрактерным к лечению в большинстве случаев женского пола. Существует высокий уровень вариации возраста манифестации болезни, тяжести заболевания, ответа на проводимую терапию даже внутри одной семьи. Наиболее редкая форма железодефицита рефрактерного к лечению наблюдается у женщин в постменопаузе с дефицитом андрогенов. В этом случае клинический ответ на лечение наблюдается только при дополнительной гормон-заместительной терапии.

Эпидемиология

В соответствии с данными министерства здравоохранения Италии, Бельгии, Германии и Испании, ежегодная встречаемость железодефицитной анемии составляет 7.2-13.9 на 1000 жителей в год. Повышенная встречаемость наблюдается у женщин, молодых и престарелых людей, пациентов с поражением желудочно-кишечного тракта, беременных и женщин с менометроррагией, а также людей, принимающих аспирин или антациды. В странах, где мясо не является основной частью рациона, железодефицитная анемия наблюдается в 6-8 раз чаще, чем в странах Европы. Это происходит даже несмотря на эквивалентное общее содержания железа в рационе, так как гемовое железо из мясных продуктов всасывается лучше, чем негемовое железо. В исследовании, проведенном у детей и подростков из Судана и Непала, железодефицитная анемия обнаруживалась у 2/3 включенных в исследование. Более того, в некоторых регионах кишечные паразиты значительно ухудшают течение железодефицитной анемии в связи с постоянной кровопотерей в ЖКТ.

Клинические проявления и симптомы

Основными симптомами и жалобами при железодефицитной анемии являются:

• чрезмерная усталость и снижение возможности выполнять тяжелые физические нагрузки;
• головные боли;
• мышечные судороги нижних конечностей;
• желание грызть лед или мел;
• снижение обучаемости;
• сниженная резистентность к инфекционным заболеваниям;
• отдышка, загрудинная боль;
• дисфагия;
• бледность слизистых;
• койлонихии;
• атрофия сосочков языка;
• ангулярный стоматит.

Несмотря на то, что диагностика железодефицитной анемии проводится на основании результатов лабораторного обследования, тщательно собранный клинический анамнез может значительно упростить раннее выявление данного состояния, помочь в подтверждении этиологии анемии, а также оценить длительность ее существования. Железодефицитная анемия развивается постепенно, и пациенты чаще всего остаются асимптомными до момента, пока запасы железа в организме полностью не иссякнут, что приведет к нарушению синтеза эритроцитов, работы других клеток и, как следствие, появления усталости и других симптомов.

У половины пациентов с железодефицитной анемией средней тяжести наблюдается пагофагия. Обычно главным проявлением данного состояния является желание пациентов живать или сосать лед, а также замороженные овощи. Судороги мышц, возникающие при подъеме по лестнице, также являются частым ранним проявлением железодефицитной анемии. Чаще всего пациенты точно могут назвать дату, когда данные симптомы появились, что позволяет оценить, сколько времени пациент находится в состоянии железодефицита.

Усталость и снижение толерантности к тяжелым физическим нагрузкам при железодефицитной анемии связаны с уменьшением количества гемоглобина в эритроцитах. Однако тяжесть этих симптомов часто не коррелирует с уровнем анемии, что может объясняться нарушением работы других белков, в которых железо является основным коферментом или структурным компонентом. Большое количество новых данных подтверждают идею того, железодефицит приводит к недостаточности и дисфункции не только гемоглобина, но и других ферментов и структурных белков, что ведет к развитию мышечной дисфункции, пагофагии, дисфагии, снижению умственных способностей, ослаблению иммунного ответа на инфекционные агенты и изменению поведения.

Две трети железа в организме содержится в гемоглобине эритроцитов. Каждый грамм гемоглобина содержит 3,47 мг железа. Таким образом, потеря миллилитра крови приводит к потере 0,5 мг железа. Хроническая кровопотеря, связанная с паразитарной инвазией, онкологическими заболеваниями и другими состояниями, представляет собой наиболее частую причину железодефицита. Кровотечение из желудочно-кишечного тракта трудно заметить, и часто пациенты не понимают значимости дегтеобразного стула (мелена). Также чрезмерная менструальная кровопотеря часто не озвучивается пациентками в качестве жалобы, только в случае нарушения цикла. В этом случае наличие сгустков, болей внизу живота, а также использования нескольких тампонов или прокладок может навести доктора на мысль о возможной менометроррагии.

При анемии наблюдается неспецифическая бледность слизистых оболочек. Для железодефицитной анемии также характерно изменения эпителиальных структур: поражение слизистой пищевода, койлонихии, глоссит, ангулярный стоматит и атрофический гастрит. Точная связь между этими состояниями и железодефицитом до сих пор не ясна. Предполагается, что эти состояния могут вызываться другими сопутствующими факторами. Так, было показано, что у 15% пациентов с железодефицитной анемией из стран Европы наблюдаются перечисленные ранее симптомы. В то же время у пациентов из США данные проявления железодефицитной анемии были крайне редки.

Спленомегалия может развиваться в случаях тяжелой персистирующей железодефицитной анемии без лечения.

Прогноз

В большинстве случаев железодефицитной анемии проводимая терапия имеет отличные результаты. Однако ситуация значительно усложняется частым наличием тяжелого первичного заболевания, вызвавшего анемию (чаще всего онкологической патологией). Кроме этого, прогноз пациентов с железодефицитной анемией значительно ухудшается заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Железодефицитная анемия редко является причиной летальных случаев, однако тяжелые случаи и случаи средней тяжести могут вызвать достаточную гипоксию для усугубления хронических заболеваний легких и сердца.

У детей железодефицит может являться причиной сниженного темпа роста, пониженного уровня IQ и способности к обучению.

Стадии железодефицитной анемии

Лабораторное обследование позволяет определить стадию железодефицитной анемии.

Стадия 1 характеризуется снижением железа в костном мозге; гемоглобин и сывороточное железо остается в пределах нормальных значений, но уровень ферритина падает ниже 20 нг/мл. Компенсаторное повышение всасывания железа приводит к повышению железосвязывающей способности сыворотки.

Во время стадии 2 происходит нарушение эритропоэза, и снижение концентрации железа в сыворотке ниже 9 мкмоль/л. Происходит повышение концентрации рецептора трансферрина.

На стадии 3 наблюдается анемия с нормальными значениями индексов эритроцитов и отсутствием изменений на мазке.

На стадии 4 развивается микроцитоз и гипохромия.

На стадии 5 недостаток железа приводит к нарушению работы тканей, развиваются симптомы и жалобы.

Дифференциальный диагноз железодефицитной анемии:

• анемия хронического заболевания;
• гемоглобинопатии (талассемии, гемоглобин СС);
• отравление свинцом;
• наследственный сфероцитоз;
• аутоиммунная гемолитическая анемия.

Лабораторная диагностика железодефицитной анемии

Несмотря на то, что симптомы и жалобы пациента могут помочь в ранней диагностике железодефицитной анемии, данное заболевание подтверждается с использованием различных лабораторных тестов.

Тесты для диагностики железодефицитной анемии:

• общий анализ крови;
• мазок периферической крови;
• железо в сыворотке, общая железосвязывающая способность, ферритин.

Лабораторные маркеры	Изменения
Общий анализ крови	Снижение MCV, MCHC; повышение RDW
Мазок периферической крови	Микроцитоз, гипохромия, тромбоцитоз
Железо в сыворотке	Снижено
Общая железосвязывающая способность	Повышено
Ферритин	Снижено

Общий анализ крови

Общий анализ крови позволяет заподозрить железодефицитную анемию и оценить тяжесть заболевания. При хронической железодефицитной анемии наблюдается микроцитоз и гипохромия эритроцитов, характеризующаяся снижением среднего объема эритроцита (MCV) и средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHC). Нужно отметить, что до 40% пациентов с железодефицитной анемией имеют нормоцитарные эритроциты, так что нормальные значения среднего объема эритроцита не исключает железодефицитную анемию. Индекс распределения эритроцитов по величине (RDW) показывает уровень вариации размеров эритроцитов и помогает подтвердить наличие как нормоцитов, так и микроцитов на ранних этапах развития железодефицитной анемии, а также подтвердить комбинированную этиологию анемии при наличии микроцитов и макроцитов (железо-, В₁₂— и фолатдефицитная анемия). Увеличение RDW обозначается как анизоцитоз.

Нужно отметить, что при железодефицитной анемии индексы эритроцитов изменяются только через несколько месяц после начала развития заболевания.

Часто наблюдается повышение количества тромбоцитов (более 450000/мкд), которое нормализуется при проведении терапии. Количество лейкоцитов обычно находится в пределах норм, однако редко может наблюдаться лейкоцитоз.

Мазок периферической крови

Исследование мазка периферической крови является важным этапом диагностики пациентов с анемиями. Для железодефицита характерна микроцитарная (уменьшение размера эритроцита) и гипохромная (уменьшение концентрации гемоглобина в эритроците, приводит к более «бледной» окраске эритроцитов) анемия. Нужно отметить, что микроцитоз определяется раньше, чем изменение показателя MCV.

При железодефицитной анемии не наблюдается кодоциты (клетки-мишени), в отличие от талассемии, и анизоцитоз и пойкилоцитоз чаще всего не выражен. Кроме того, при железодефицитной анемии не наблюдаются внутриэритроцитарные включения.

В регионах со сниженным потреблением мяса частым является сосуществование дефицита фолатов и железодефицита. При таком состоянии в мазке могут наблюдаться макроциты с гипохромными микроцитами. В этом случае значение MCV будет находиться в пределах нормальных значений.

Ферритин, железо, железосвязывающая способность

Для оценки концентрации железа в организме проводятся исследования на сывороточную концентрацию железа, общую железосвязывающую способность и концентрацию ферритина.

Для железодефицитной анемии характерно снижение концентрации железа и ферритина и повышения общей железосвязывающей способности. Однако полная положительная «триада» лабораторных маркеров встречается на более поздних этапах развития анемии. Раньше всего на снижение концентрации железа отвечает ферритин.

Молекула ферритина способна связывать 4000-5000 атомов железа единовременно, что делает его главным белковым хранилищем железа в организме. Ферритин находится в основном в цитоплазме клеток ретикулоэндотелиальной системы, а также в свободном виде в сыворотке крови.

Концентрация ферритина прямо отражает общее содержание железа в организме. Таким образом, сывороточная концентрация ферритина является диагностическим инструментом для анализа содержания железа. Концентрация ферритина сильно варьирует у пациентов разного возраста и пола.

При железодефицитной анемии концентрация ферритина в сыворотке составляет одну десятую нормального значения. Ряд исследований показали, что ферритин является одним из самых чувствительных маркеров железодефицитной анемии на ранних этапах развития заболевания, однако результаты исследования следует интерпретировать с осторожностью, так как в некоторых случаях он не отражает реальной картины общего содержания железа в организме. Чаще всего это связано с тем, что ферритин является острофазным белком и может значительно повышаться при остром и хроническом воспалении, а также при хронических заболеваниях печени, хронической болезни почек. В связи с этим нормальные значения ферритина могут наблюдаться при сосуществовании железодефицитной анемии с другой хронической патологией.

Ферритин также является маркером ответа и мониторинга проводимой терапии препаратами железа.

Тесты для подтверждения этиологии железодефицитной анемии:

Дифференциальный диагноз с анемией хронического заболевания

Ферритин является белком острой фазы, и его концентрация значительно повышается при воспалительных процессах, что делает невозможным его использования в качестве маркера дифференциальной диагностики анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии в некоторых клинических случаях. В конце 90-х годов был описан чувствительный и ранний маркер дефицита железа – растворимый рецептор трансферрина, который увеличивается пропорционально дефициту тканевого железа. Главным преимуществом данного маркера является то, что его концентрация не изменяется при воспалительной реакции, что делает его идеальным маркером для дифференциальной диагностики анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии. Дополнительно для увеличения точности исследования рекомендуется использовать индекс растворимого рецептора трансферрина/Logферритин (рТФР-Ф). Положительный результат исследования рТФР-Ф с высокой вероятностью диагностирует железодефицит. Чувствительность метода — 89,19%, специфичность — 92,86%.

Электрофорез гемоглобина

Электрофорез гемоглобина помогает подтвердить бета-талассемию и другие гемоглобинопатии в качестве причины развития микроцитарной анемии.

Исследование гемоглобина в стуле

Исследование гемоглобина в стуле позволяет подтвердить, что хроническое желудочно-кишечное кровотечение является причиной развития железодефицитной анемии. Современные методы позволяют с высокой точностью и специфично детектировать человеческий гемоглобин в стуле. Данные методы позволяют проводить исследования даже у пациентов, которые предварительно не исключили из рациона мясные продукты. Для повышения точности исследования может быть рекомендовано одновременное проведение исследование фекального кальпротектина в кале.

Главной причиной появления гемоглобина в стуле являются злокачественные образования толстого кишечника, поэтому подтверждение железодефицитной анемии и детекция гемоглобина в кале является показанием к проведению колоноскопии.

Определение осмотической стойкости эритроцитов

Тест на осмотическую стойкость эритроцитов является классическим исследованием для диагностики наследственного сфероцитоза. При микросфероцитозе может наблюдаться микроцитоз и снижение MCV, однако нормохромия и нормальные значения MCHC помогают отличить это состояние от железодефицитной анемии. В редких случаях исследование осмотической стойкости эритроцитов помогает точно определить этиологию заболевания.

Исследование концентрации свинца

Хроническое отравление свинцом может приводить к развитию микроцитарной анемии. Встречаемость отравления свинцом намного выше у пациентов с железодефицитом, чем у здоровых людей, так как понижение концентрации железа в крови приводит к повышенному всасыванию свинца.